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제조사 SUEZ (Sievers)
제품명 TOC(총유기탄소) 분석기
제목 Cleaning Validation을 위한 TOC 분석의 장점 (1)
내용


 


Cleaning Validation을 위한 TOC(총 유기탄소) 분석의 장점

 

 


TOC분석기_M9.png


 

Cleaning Validation (이하 CV)에서 총 유기탄소(TOC, Total Organic Carbon) 분석 방법이 꾸준히 주목을 받고 있다. 이는 최근 개정된 PIC/S 가이드라인과 그 흐름을 같이 하고 있다. 이 자료에서는 CV를 수행하는데 있어 비 특이적 분석법이 어떤 장점을 가지는지 기존 분석법과의 비교 데이터를 통해 보여주고자 한다. 'Cleaning Validation을 위한 총 유기탄소 분석'은 총 2부로 구성된다. 이번 호에서는 CV에서 TOC 분석이 가지는 장점을 먼저 알아보고, TOC 분석 기술이나 CV를 위해 TOC 분석에서 고려해야 할 사항들에 대해서는 2부에서 살펴보고자 한다.

 

 

 

 

왜 TOC 분석법을 사용할까?

 

TOC 분석은 다른 방법에 비해 분석이 빠르고 간단하며, 분석 및 운용 비용이 경제적일 뿐 아니라 분석 처리량이 높아 CV 프로토콜 실행시간을 효과적으로 줄일 수 있다. 불용성 화합물이나 바이오 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 대용량 단백질 생산에 대한 CV도 TOC 분석으로 간으하다. 미국 식품의약품안전청(FDA)에서는 잔류물 측정에 대한 규제와 관련하여 TOC 분석법¹ 을 인정하고 있어, CV를 진행할 때 보통 한 종류 이상의 물질에 대한 최대 허용량(Criteria Limit)을 설정해야 한다. HPLC는 Specific Method(특이적 분석법)로서 분석 성분마다 각각의 분석법을 적용해야 하기 때문에, 한 종류 이상의 목표(Target) 물질에 대하여 최대 허용량을 설정하기 어렵다. 또한 반복 분석 시 발생하는 오염이나 잔류 세척제에 대한 정확한 분석이 불가능하여, Unknown Peak로 남게된다. 반면 TOC 분석은 Non-Specific Method (비특이적 분석법)이므로 여러가지 목표 물질을 동시에 분석하는 것이 가능하다.

 

 

 

 

기존 분석법의 한계

 

HPLC는 기기 사용 전 준비 과정에 오랜 시간이 걸리고, 실제 분석에도 많은 시간을 필요로 한다. 공정 시작 전, 관련 장비의 CV에 보통 1~2일의 시간이 필요하며 필연적으로 Downtime이 발생한다. 특히 분석 중에도 자주 발견되는 Unknown Peak를 확인하는 과정이나 장비에 대한 잦은 유지보수는 Downtime의 주요 원인이 된다. 미 FDA의 Warning Letter에서도 CV에 적용되는 HPLC 분석에 대한 지적이 빈번하게 나타나고 있다. HPLC가 목표 물질을 충분히 검출하는 것이 어렵고, 정체불명의 Peak에 대해 정확히 규명하지 못하였다는 내용이 언급되고 있다. 또한 분석에 앞서 HPLC 장비 캘리브레이션 시스템 적합성 테스트가 완벽하게 수행되지 않았으며, 분석 결과의 직선성과 정확성이 부족하다는 지적도 있다.²

 

HPLC 분석 담당자의 자격도 철저한 검증 대상이다. 최근 Warning Letter 중 "...Sample Runtime과 Retention Time때문에 HPLC 실험이 불충분하며......분석 방법은 검증되지 않았다. HPLC 담당자는 분석 중 Active Peak가 나온다면 분석을 멈추어야 한다. 이후에 나올 수 있는 Peak에 대해서는 분석을 할 수 없기 때문에, 이것을 정확한 분석 결과로 사용할 수 없다."³ 라는 내용이 있었다.

 

위와 같은 Warning Letter를 통해 이미 FDA도 CV에 대한 HPLC의 취약점을 인지하고 있다고 볼 수 있다. 제약 QC 실험실에 대한 FDA의 가이드에도 HPLC 약점에 대한 우려가 나타나 있음을 알 수 있다. HPLC 분석 결과에도 불확실성이 존재한다는 것은 공공연하게 알려져있다. 분석 결과의 불확실성은 'Ghost Peak'라고 하는 정체불명의 Peak에서 오는데, 이는 결국 유지보수 시간을 길어지게 하고, 밸리데이션을 어렵게 한다. 기기에 남아있는 자류 성분, 극미량의 오염, 버블, 컬럼 Fouling, 오래된 가드 컬럼, 잔류 세척제 등으로 생기는 Ghost Peak때문에 장비의 부품을 교체해야 하는 경우도 있다. 기기의 낡은 Fitting이나 Tubing 및 오염된 컬럼은 Peak Shape에 영향을 주기 때문에 반드시 교체해야 한다. Peak Shape의 왝고 정도에 따라 일주일에 한 번, 짧게는 하루에 한 번 컬럼을 교체해야 하며, 이 때 발생하는 비용도 무시할 수 없다.

 

 

 

 

운영비용

 

일반적으로 TOC 분석기 비용은 HPLC보다 약 37%정도 저렴하다. 대부분의 제약 생산시설에는 USP Water Release를 위한 TOC 분석장비가 설치되어있다. TOC 분석 장비를 CV에 적용할 경우, 초기 구매 비용은 들지 않는다. 분석 비용 역시 HPLC의 40~80%정도로 절감할 수 있다. 분석 비용은 HPLC에 필수적인 잦은 유지보수나 컬럼 재조정을 통한 오염물 제거, 가스가 제거된 용매 사용, 컬럼의 Equilibration 및 매일 진행해야 하는 캘리브레이션에 대한 비용은 포함되지 않은 비용이다. 이러한 요소까지 고려한다면 TOC 분석기를 사용함으로써 훨씬 더 많은 비용을 절감할 수 있다. 만약 HPLC를 효율적으로 사용하기 위해 기타 주변 장치를 사용한다면, HPLC의 운영 비용은 더욱 늘어날 것이다.

 

 

 

 

HPLC와 TOC 분석기; Downtime 비교

 

아래 <표1>은 제약 산업에서 CV를 목적으로 가장 많이 사용하는 HPLC와 TOC 분석기 사용 시 발생하는 Downtime을 비용으로 계산한 데이티이다. 연간 총 수익 25억달러, 관련 인원 750명, 총 생산 시간은 315일(24시간)⁴을 기준으로 하였으며, HPLC를 사용하는 것보다 TOC 분석기를 사용할 때, 약 97%의 Downtime 손실 비용을 절감할 수 있다는 것을 확인할 수 있다.

 

 

 

 

편의성; 비 특이적 분석 방법

 

HPLC는 분석 전문가가 필요하고, 각 성분마다 그에 맞는 분석 방법이 필요하다. 이에 반해 TOC 분석은 누구나 간단하게 진행할 수 있고, 분석 방법을 개발할 필요가 없어 HPLC에 비해 60%이상의 시간을 절약하게 된다. TOC 사용으로 사용자의 의사결정 요소가 줄어들고, Downtime이나 분석자에 의한 오차를 줄일 수 있으며, CV나 Verification 과정을 보다 효율적으로 처리할 수 있다. 규제에 적합한 TOC 분석 결과에 대한 문서화를 실시간으로 간단하게 작성할 수 있어 즉시 생산 설비의 상태를 확인 가능하다. 따라서 제약 시설에서 매우 중요한 생산설비의 바른 Turnaround Time을 확보할 수 있게 된다.

 

 

 

 

불용성 유기물에 대한 회수율

 

물에 용해되지 않는 물질은 TOC 분석기 어렵다고 생각하는 경우가 있다. 또한 비 특이적 분석법인 TOC 분석법으로 50% 이상의 재현성을 얻는 것은 불가능하다는 주장도 있다. <표2>는 세 가지의 불용성 물질을 TOC 분석기와 HPLC로 분석한 결과 데이터이다. 이 표를 보면 TOC 분석 회수율이 50%를 상회함은 물론 HPLC 회수율보다 높다는 것을 확인할 수 있다. 이를 통해 TOC 분석은 불용성 물질에도 정확한 결과를 제공하고, CV에 TOC 분석이 전혀 문제가 없다는 사실을 알 수 있다.

 

 

 생산 비용 / 1시간

 

HPLC 

TOC 

 총 수익

 $2,500,000,000

$2,500,000,000 

 총 생산 (315일동안 24시간 생산)

 7,560시간

 7,560시간

 생산 비용 / 1시간

 $330,687.83

 $330,687.83

 

 

 1인당 생산 비용 / 1시간

 

HPLC 

TOC 

 1시간의 생산 비용

 $330,687.83

$330,687.83

 직원 수

 750명

 750명

 1인당 생산 비용 / 1시간

 $440.92

 $440.92

 

 

 Downtime으로 발생되는 손해 / 1명

 

HPLC 

TOC 

 기기 문제 발생 시 1인당 필요한 시간

 $2,500,000,000

$2,500,000,000 

 1인당 생산 비용 / 1시간

 7,560시간

 7,560시간

 Downtime으로 발생되는 손실 / 1명

 $7385.36

 $330.69

 

 

 1인당 생산 비용 / 1시간

 

HPLC 

TOC 

 Downtime

 25.75시간

0.75시간

1시간의 생산 비용

$330,687.83

 $330,687.83

 Downtime으로 인한 손실

 $8,515,211.64

 $248,015.87

 Downtime으로 인한 총 손실 / 연간

 $8,522,597.00

$248,346.56 

 

<표1. HPLC와 TOC 분석기 사용 시에 발생하는 Downtime을 비용으로 계산한 데이터>

 

 

 시료

용해도 

HPLC 회수율

TOC 회수율 

 Merck Index

실제 (ppm) 

TOC 농도 (ppm) 

 Sulfacetamide

Spraingly Soluble 

>10,000 

>5,000 

 91.0%

93.1%

 Sulfabenzamide

 Substantially Insoluble

 300

 127

 71.2%

78.0%

 Sulfathiazole

 Substantially InSoluble

 600

 254

 82.4%

 86.5% 

 

<표2. 세 가지 불용성 물질을 TOC 분석기와 HPLC로 분석한 결과 및 회수율 비교>

 

 

 

 

참고 자료

1 FDA Website

www.fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipment.htm#TOC

2 "The Gold Sheet." FDC Reports, March 2005

3 FDA Website

www.accessdata.fda.gov/scripts/wlcfm/indexdata.cfm

4 This assumes a production shut down for routine maintenance on manufacturing equipment

5 Andrew W.Walsh contributed to the content of this application note. The TOC recovery is form coupons spiked at 4µg/cm2 or approximately 2 parts per million (ppm) in 20mL of water and demonstrate that the response efficiency is well above 50%.

 

담당자


 영인에스티 환경기술사업부 송정화 과장 (02-6190-9893)

 

 

 

 

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